lag3最新视觉报道_lag翻译(2024年12月全程跟踪)
表观遗传学与T细胞耗竭:免疫系统的奥秘 在慢性感染和癌症的情况下,T细胞会持续受到刺激并可能进入耗竭状态。这种耗竭表现为细胞因子分泌减少、增殖能力减弱、细胞表面抑制性受体表达增加、免疫效应减弱等现象。同时,耗竭的T细胞对免疫卡控点阻断剂(ICB)的疗效也不佳,成为临床诊疗的难点。 表观遗传学在T细胞耗竭的发生机制中起到了重要作用。简单来说,表观遗传调控是指个体所有细胞的基因型(DNA序列)相同,但不同细胞的表型却截然不同。这包括组蛋白修饰、转录因子调控、染色质可及性、DNA修饰、DNA甲基化、基因组的三维折叠等。 例如,T细胞的关键效应基因(Prf1、Gzmb)在识别抗原后会发生去甲基化并获得染色质可及性而激活,而初始相关基因则被抑制。当病原体清除后,记忆前体T细胞通过去甲基化初始免疫相关基因(如Bcl2和Il7r)分化为长寿记忆细胞。记忆CD8+T细胞可以同时保持效应基因和初始免疫基因的去甲基化和开放染色质状态,这使它们能够长期存活,同时保留了在再次遇到病原体时迅速产生效应反应的能力。 耗竭的T细胞分为不同的亚群,如早期耗竭和晚期耗竭亚群。早期耗竭亚群有望在肿瘤微环境去除后被逆转,而晚期亚群(以PD-1、TIM3、LAG3、CD38、CD39、CD101为标志)则无法逆转。转录因子分析显示,初期Tex表现为TCF-1和BACH2活性增加,过渡性Tex的T-bet和RUNX基序富集,而终末Tex细胞中NR4A和EOMES基序富集。转录因子TOX也是Tex细胞谱系的关键因子,在表观遗传水平上,Tox缺陷或过表达的细胞中都观察到的转录水平变化,都与染色质可及性的相应变化相关。 初始T细胞维持Tcf7的表达(编码TCF-1),这最初可能由BACH2驱动使之能够自我更新和增殖。然而,在持续的抗原刺激下T细胞会进入短暂的Tex细胞状态,它有部分的增殖活性,由T-bet的活性驱动,最后T细胞进展为终末期Tex细胞。在此过程中TOX的持续表达诱导EOMES和NR4A转录因子的上调。这些转录因子进而导致抑制性受体的表达、增殖和效应功能的降低,以及促生存分子和代谢适应的增加,以确保在慢性抗原环境下T细胞的持久存在。
肺癌,结直肠癌:EGFR/cMET PD-1/LAG3 : NSCLC.
年初所写今日复盘:1百济神州:展望2024年,将继续推进下一波50多种潜在的“first-in-class”和“best-in-class”药物的开发。在产品注册方面的预期进展包括:泽布替尼有望在第一季度于美国获批针对FL的适应症,并急需扩大在欧洲的医保报销和可及性。替雷利珠单抗有望于2024年上半年在欧洲获得NSCLC1/2线治疗的适应症,于2024年7月在美国获批ESCC二线治疗和一线治疗的适应症,并在欧盟提交针对ESCC一线治疗、胃癌一线治疗的上市申请。 2康方生物:2024-2025年上半年,依沃西有望在以下重要里程碑方面取得突破:2024年Q2,中国国家药品监督管理局(NMPA)预期将基于AK112-301研究对依沃西的NDA做出决策,依沃西有望成为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管”机制的双抗新药;2024年Q2,依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局晚或转移NSCLC的注册性III期临床研究有望进行期中分析(PFS主要终点)。AK129(PD-1/LAG3双抗)和AK130(TIGIT/TGF抗)的相关研究预期将进入II期临床,ADC和神经退行性疾病候选药物将首次进入人体临床试验。在未来5年内,康方生物预计有约10款自研新药重磅品种于中国乃至全球上市,并实现商业化。 3科伦博泰:作为开发抗体偶联药物(ADC)的先行者之一,科伦博泰已建立全球领先的ADC研发平台“OptiDC”以及丰富且具有差异化的ADC研发管线,覆盖肿瘤以及非肿瘤领域未被满足的临床需求。核心产品Trop2-ADC以及Her2ADC有望近一两年在中国获批上市,同时加速推进十多项临床及临床前ADC及ADC衍生产品的研发,今年计划将多款临床前ADC管线提交临床IND。 4传奇生物:已经建立了3个具备创新性和突破性的核心技术平台:自体嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)、同种异体非基因编辑细胞疗法(CAR-T)、自然杀伤细胞疗法(NK)和细胞疗法。同时搭建了包含8个在研产品的研发管线,覆盖血液系统恶性肿瘤和实体瘤。将继续提高以西达基奥仑赛为代表的产品产能和效率,计划在2024年上半年完成CARTITUDE-5入组。并将CARVYKTI用于早线治疗,提高在美国的渗透率并拓展全球市场。 5亚盛医药:原创1类新药耐立克是中国目前首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂,填补了国内临床空白。APG-2575是全球第二个、国内首个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的Bcl-2抑制剂,在全球层面具有Best-in-class潜力。APG-2575治疗AML的注册III期临床试验已经获得CDE批准,正在启动中。公司2024年预期的里程碑包括:耐立克注册性III期临床研究获FDA批准;APG-2575递交NDA;加速推进多个全球注册性III期临床研究;耐立克新增适应症纳入国家医保目录等。
SQL基础到进阶:从零开始到高手 1. 常规查询:作为数据分析师,你不需要掌握增删改的操作,但必须熟悉SELECT、FROM、JOIN、WHERE、GROUP BY和HAVING等基本语句,这些足以应对常规的数据提取需求。 ꗥ㥇𝦕掌握窗口函数是拉开与新手差距的关键。常见的窗口函数包括RANK()、ROW_NUMBER()、LEAD()、LAG()和FIRST_VALUE()等。 数据调优:优化SQL查询是提高效率的关键。优化方向包括使用索引、减少不必要的查询行和列、选择具体的列名、结合LIMIT使用以及避免在WHERE条件等号左边使用函数等。 学习资源: 《3小时学会MySQL》:适合零基础的小白,英文版配有中文字幕,适合初学者。 《通俗易懂的SQL窗口函数》:在学完基础课程后,专门学习窗口函数,内容通俗易懂,适合小白入门。 𛃤 SQLZOO:支持多种SQL查询语言,包括SQL Server、Oracle、MySQL、DB2和PostgreSQL等。 Leetcode:分阶段提供不同模式的练习题,适合不同水平的用户。 《MySQL必知必会》:适合刷题时查漏补缺,不适合直接阅读学习。 ᠥ时间充足的情况下,可以考虑考证,直接跨过软考中级,考软考高项,增加就业机会。 刷Leetcode,上面有很多互联网大厂的面试算法题。 多做计算机类的项目,多实践,提高独立做项目的能力,有助于毕业找工作。
流式检测必备细胞标志物清单 𛊥䩧䧥享一些流式检测中常用的细胞标记物,特别适合科研小伙伴们哦! 肿瘤细胞 大多数肿瘤都是上皮来源的,常见的标记物有 pan-ck(广谱角蛋白)和 EPCAM(上皮细胞粘附分子)。 免疫细胞 免疫细胞包括 T 细胞、巨噬细胞、B 细胞、自然杀伤细胞(NK)和肿瘤相关中性粒细胞等。这些细胞参与肿瘤免疫反应,影响肿瘤微环境,调控肿瘤的生长和转移。 T 细胞 T细胞是细胞免疫的主要执行者,它们的正常功能对人类抵御疾病非常重要。常见的 T 细胞标记物有: CD3:通用 T 细胞标志物 CD8+ T 细胞(细胞毒性 T 细胞) CD4+ T 细胞(调节辅助性 T 细胞) Foxp3 Treg(调节型 T 细胞) B 细胞 B细胞在受到病原体侵入时,会分化为浆细胞,浆细胞可合成和分泌抗体,执行体液免疫。常见的 B 细胞标记物有: CD19 CD20 CD21 巨噬细胞 巨噬细胞是促进炎症反应的关键细胞之一,分为 M1 和 M2 两种类型。常见的巨噬细胞标记物有: CD68(泛指所有巨噬细胞) CD80(M1 型巨噬细胞) iNOS(M1 型巨噬细胞) CD206、CD204、CD163(M2 型巨噬细胞) NK 细胞 NK 细胞是一类固有淋巴样细胞,无需抗原预先致敏,就能自发地杀伤靶细胞。常见的 NK 细胞标记物有: CD16 CD56 CD57 CD59 CD11b CD94 免疫靶点 一些重要的免疫靶点包括: PD-1 PD-L1 CTLA-4 TIM3 LAG3 内皮细胞 肿瘤血管内皮细胞受到肿瘤细胞分泌的多种细胞因子及信号通路的调控,为肿瘤提供生长所需的氧气和营养,也为肿瘤转移提供了途径。常见的内皮细胞标记物有: CD31 CD146 CD105 肿瘤成纤维细胞 癌症相关成纤维细胞(CAF)通常被认为是在肿瘤组织内部和周围发现的所有成纤维细胞。常见的 CAF 标记物有: SMA FAP Vimentin S100A4 希望这些标记物能帮到大家在做流式检测时的实验设计哦!ꀀ
【“老钱”BMS,急着赚新钱】「微博健康在关注」 百时美施贵宝终于有了新指望。 9月26日,BMS的精神分裂药物Kar-XT获FDA批准上市。这是数十年来首个具有全新作用机制的治疗精神分裂症的药物。华尔街的分析师给予很高的销售预期——2030年有望达到31亿美元,峰值可能超过 100 亿美元。 其实在Kar-XT之前,BMS诸多新药管线都放量不及预期,这次是否能接住泼天的富贵取决于公司后续临床开发和商业化能力。不过,Kar-XT的上市很可能成为BMS走出低靡的拐点,BMS股价已经回升似乎也在印证这一趋势。 过去一年,BMS的日子并不太平。伴随着并购重组,BMS处处裁员:2024年裁减约2200个岗位,占总员工的6%,BD团队大换血。 在这一轮之前,BMS从未有过如此规模的裁员。BMS一度是MNC中相对安逸的。“在BMS能做到work life balance,不像一些MNC员工之间竞争关系那么紧张。”一位BMS美国前员工回忆。 松弛感都是钱给的。作为肿瘤免疫时代最先摘到桃子的MNC,BMS同时拥有PD-1、CTLA-4以及LAG3三大免疫检查点抑制剂药物,其PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)更是保住了BMS十年富贵,2023年全球销售额超过100亿美元。 另外两个拳头产品Revlimid(来那度胺)、抗凝剂Eliquis(阿哌沙班)2023年销售额分别达到60.97亿美元、122.06亿美元。不过三款药物处于销量爬坡末期,专利悬崖危机近在眼前。 而新产品组合——贫血治疗药物Reblozyl、BCMA CAR-T药物Abecma、CD19 CAR-T药物Breyanzi、多发性硬化症药物Zeposia、心脏治疗药物Camzyos、Tyk2选择性抑制Sotyktu等都没成长为大药,推广时间比预期更长。 眼看着管线青黄不接,BMS的地位已经脱缰般下降,从2019年MNC市值排名第六,到2021年末跌落TOP10最后一名,2023年末排名13,在1000亿美元边缘上下徘徊。 BMS进入混沌的调整期,不断收购、引进又退货,至今还没找清楚在后IO时代到底去往哪个方向。 MNC是一两个大药成就的,面临的挑战也是相似的:当专利悬崖来临,如何缓冲甚至再爬上另一个高峰。BMS或许是其中情况最危急的。分析师Geoffrey Porges表示,到2030年,BMS可能会分别被仿制药蚕食掉2025年预估收入的47%,将是所有大药企中是最多的。 "老钱"的骄傲 两大PD-1抑制剂Keytruda(K药)和Opdivo(O药)的“K.O之争”曾是肿瘤免疫领域最激烈、持久的一战。O药和K药背后的BMS和默沙东的风格就像拼多多和天猫。 BMS的临床设计走的是精英路线,在单药治疗NSCLC患者的临床设计上,没有选择PD-L1高表达的人群,而是设置为所有的表达者,结果试验失败。第二次是在探索联合治疗方案时,BMS挑战O药和Y药双免疫组合,再次因挑战太大,输了进度。 BMS当时有CTLA-4,想主推联合疗法,就没有和传统的化疗方案combo。默沙东却这么做了,Keytruda+化疗是全球首个获得美国FDA批准的肺癌一线免疫+化疗联合治疗方案。 最开始的定调影响至今,PD-1+ADC组合火起来之后,也是K药先O药一步。ADC药物其实是升级版的靶向化疗,K药有很多联合化疗的临床数据,想和K药做combo的研发药企更多。 在国内其实感受不到O药和K药的竞争,因为O药在国内的存在感不高。BMS在1982年进入中国市场,在MNC里算是最早一批,但没有像有些MNC在中国做研发中心,市场分量也不大。 “以前BMS的中国区负责人全都是美国人,后来加入中国高管主要负责商业化,但商业化部分的话语权在集团内部比较低。”一位业内人士透露。 即便O药和K药都没有进入医保目录,但在自费市场的主动性是不一样的。2020年O药和K药医保谈判失败后,K药很快更新援助方案,患者自费4个疗程花费14万,就可以获得2年的援助用药。而O药直到2023年11月才将胃、食管癌援助项目更新为2年14万。 O药在国内被K药和国产PD-1的挤压,市场份额只有个位数,K药保持在20%左右。 BMS的矜贵姿态能维持至今,在于O药兜底能力足够强。如果说BMS做对了什么,那就是BMS从小分子抑制剂向免疫疗法转型的时机早,找准了方向,2014年以24亿美元收购Medarex,将CTLA4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo,以及Medarex的抗体开发平台都收入囊中。 “这可能是BMS历史上最好的一个deal。”BMS现在生物药的管线基本都来自这次deal。不仅如此,其他利用Medarex抗体开发平台的药物每年交royalty给BMS。 BMS在IO领域的积累在MNC中数一数二。IO时代差不多结束。BMS接下来的方向还不太明确,而2014年那场划时代的收购很难重演。 失落的5年 BMS在2019年对新基的收购,很多人不看好。740亿美元,买来的管线基本后继无力。 来那度胺在2022年退出了“百亿美元俱乐部”,接棒者泊马度胺并没有延续其传奇,在2023年的全球销售额为34.41亿美元,同比略有下降。 至于最受重视的两个CAR-T,首先是Abecma(BCMA CAR-T)被传奇生物的Carvykti压制。强生BCMA 靶点的TCE 双抗Teclistamab也在挑衅,在治疗MM方面,Abecma的总缓解率(ORR:72%)略胜Teclistamab(ORR:63%),但在安全性上,Abecma的CRS(细胞因子释放综合征)发生率远高于Teclistamab。再加上双抗自带的成本优势,Abecma处境很是尴尬。 BMS也觉得Abecma没什么潜力了,9月24日表示专注于Abecma当前的适应症,停止开发用于新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)的临床试验。 来自新基的另一个CD19 CAR-T(Breyanzi)好一些,今年5月份新添第四个适应症,销售额也大涨,2023年 Breyanzi销售额3.64亿美元,同比大涨100%。 很戏剧性的一点是,收购新基后,由于反垄断法要求,BMS把新基的自免药物Otezla(阿普斯特)出售给安进。当时BMS有一个更好的治疗银屑病的Tyk2选择性抑制剂Sotyktu。 原本BMS以为Sotyktu能够弥补出售Otezla造成的损失。Sotyktu 确实在多个指标上都优于 Otezla,但Sotyktu 上市后几乎没有看到市场份额出现波动的迹象。Otezla保持在银屑病一线市场的领先地位,销售收入到2023年或将超过30亿美元。Sotyktu在2022年上市后不尽如人意,2024H1总计销售额不足1亿美元。皮肤科医生表示,安全性和耐受性可能是Sotyktu不足之处。 BMS有诸多股东不看好收购新基的决定,但彼时BMS正处于巅峰,收购新基之后BMS的市值一路上涨。 危机也从那时候潜藏,原本收购新基后应该配合业务整合、裁员等动作,但BMS因为疫情耽搁下来,对公司造成一定拖累。BMS对大型收购的消化能力让人担忧。 在新基之后,BMS后来继续高价收购了许多管线,比如2022年用41亿美元收购Turning Point得到的ROS1 TKI(Augtyro),2023年以48亿美元收购Mirati拿下的KARS G12C(Krazati)。这两款药销量比预想中的平淡,2024上半年Krazati和Augtyro销量分别为0.53亿美元和0.13亿美元。 BMS也退回了许多管线,包括IL-12肿瘤学候选管线DF6002、TIGIT/CD96双特异性抗体、CD3/BCMA双抗Alnuctamab、FRADC药物MORAb-202、CTLA-4抗体项目、SIRP剂和 BET抑制剂等新药的开发。 折腾五年,归来还是O药、来那度胺Revlimid、抗凝药Eliquis三款老药坐镇。 从哪赚新钱? 老钱依旧是老钱,有Kar-XT支撑预期,BMS市值已经从低谷回升。 另一个可能在今年兑现的,是O药开发皮下注射剂型。其生物制品许可申请(BLA)PDUFA日期,由此前公布的2025年2月28日提前至2024年12月29日。 O药皮下注射剂型,添加了重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20),能够促进高浓度、大剂量的药物在人体内被快速吸收。不仅是剂型的改变,也涉及到专利技术,能过延长O药的专利期。 没有人比BMS更深知自己的处境。 2023年BMS换帅,原首席商务官Christopher Boerner接替Caforio成为新任CEO,可以预见未来侧重点还在商业化。 商业化方面确实还是BMS短板,“在美国,公司规模和销售能力基本划等号,在MNC里BMS的商业化不算最强项。BMS销量最好的抗凝剂Eliquis与辉瑞合作开发、销售的。” 在中国市场,BMS去年开始和再鼎医药绑定商务合作关系,把O药在中国十个省份的销售权、Kar-XT在大中华的开发、生产和商业化权益都授权给再鼎医药。2024 年8 月再鼎完成中国区精神分裂症III期注册性桥接临床的所有患者入组,针对阿尔茨海默病相关精神病的III期临床也在开展中。 Boerner还有一个重要的任务是找到BMS的新定位。 BMS最新一批资产包括了超新星RayzeBio收购来的核药SSTR RDC,自免领域的IL13单抗,两款ADC药物:EGFRxHER3双抗ADC,Orum Therapeutics的CD33 ADC,以及小分子心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten。“从去年Boerner做的一系列收并购动作中,看不出清晰的战略方向,有点胡子眉毛一把抓,而且交易金额巨大。” 路是走出来的,只不过需要时间。至少从Kar-XT的布局来看,BMS决心不再重演O药的失误。 (来源:深蓝观)
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信达生物的灵活转型与未来增长前景 信达生物最近在药物研发方面的动态令人瞩目。公司目前主要聚焦于肿瘤、心血管代谢(如减肥和降脂)以及眼科领域。与之前被市场看好的免疫检查点TIGIT、CD47和CD73不同,信达现在几乎不再提及这些靶点。虽然LAG-3新的免疫检查点在成药性上没有问题,但市场对其前景并不看好,因此信达也较少提及。 信达生物的调整还体现在眼科药物上。公司迅速将焦点转向更具潜力的肿瘤、心血管代谢和眼科领域。肿瘤管线方面,除了信迪利单抗,公司还正在推进小分子药物、细胞疗法以及ADC药物,特别是CLDN18.2靶点和新的双抗药物。 信达生物的灵活性和快速进化使其在市场上表现出色。公司目前营收已超过60亿元,预计未来三到五年内将有约20款创新药上市,届时销售有望达到100亿元人民币。信达生物的亮点之一是其深挖洞、广积粮的策略,现金储备达到百亿级别。随着2023年亏损的大幅收窄,公司有望在不久的将来实现盈亏平衡。 2023年,信达生物的营收达到62亿元,其中产品销售额为57亿元,较上年大幅增长近40%。总收入毛利率约为82%,销售费用率也在大幅下降。公司的固定资产、使用权、无形资产等均有所增加,净现金储备约为80亿元人民币,可以支撑公司研发4到5年。 目前,信达生物在市场上有竞争力的产品主要是信迪利单抗。2023年,公司新增了两款新药,分别是托莱西单抗(PCSK9)和伊基奥仑赛注射液(BCMA CAR-T)。此外,还有3款新药处于申报上市阶段,包括他雷替尼、新一代ROS1 TKI、弗泽雷塞KRAS G12C抑制剂(国内自主研发第一名,全球第三)以及玛仕度肽(GLP-1R/GCGR双重激动剂,减肥适应症)。 信达生物的这种灵活性和快速进化使其在未来的市场竞争中保持领先地位。
Fitz Roy登顶记:挑战与满足 诸 探索Fitz Roy的旅程从El Chalt㩮开始,沿着Lag Capri一路向上,最终抵达山顶。全程约3-4公里,途中会有明显的岔路提示。我们早上八点半出发,不到二十分钟就开始下雪,山里弥漫着浓雾,几乎看不到Fitz Roy的身影。尽管天气恶劣,湿气重,寒冷刺骨,但我的美丽奴速干衣物让身体迅速恢复了干爽。科技的力量真是不容小觑! 🅥䇨ㅥ䇥 括:雪爪(10月份登Fitz Roy时必备)、充电宝、离线地图(路线成熟,地图清晰)、干粮、水(我带了3瓶水+1功能饮料)。整个徒步过程耗时10小时,徒步20公里,虽然包括拍照、吃干粮和休息的时间,但El Chalt㩮日落时间大约在8点左右,所以头灯虽然带了但并未派上用场。 𝓩ꌦ⯼前9公里难度不大,路面和爬升都很友好。如果天气晴朗,整个徒步路线将非常美丽。然而,当天山里全是雾,又冷又滑,前3公里几乎是在打退堂鼓中度过。后来我们决定继续前行,最后1公里在营地附近纠结是否放弃,最终决定尝试攀登。我们到达距离山顶湖50-100米的小平台,虽然未能看到Fitz Roy的全貌,但对我们来说已经足够圆满。风大到无法站立,我们决定就此止步。下山时花了一个小时,途中还遇到一位白人小哥因下山摔跤导致肩膀和肘部骨折,山上的陡峭路段和无信号状态让情况更加复杂。我们见到许多人在半路撤退,作为新手我们也多次打退堂鼓,尤其是第一次挑战雪地。 穿搭建议:实际温度零下3-4度,我们选择了Patagonia壳、Patagonia抓绒、美丽奴羊毛速干衣裤、防风防水裤子(非常重要)、羊毛袜、线帽和运动墨镜。最重要的是一双高帮登山鞋,既保暖又保护脚踝,还能防砂石和碎冰。 最终,我们成功登顶,体验到了前所未有的满足和成就感!
300元电脑主机组装全攻略! 最近,我决定自己动手组装一台电脑主机,结果发现了一块性价比超高的华南金牌X99-PD4主板和一块价格亲民的E5 2680V3 CPU,总共花费不到300元。这台主机不仅适合日常办公、视频剪辑,还能流畅播放电影和玩一些经典游戏。下面,我来分享一下我的组装过程和体验。 首先,华南金牌X99-PD4主板是一款紧凑型主板,采用了M-ATX设计,拥有4条DDR4内存槽,最大支持128GB内存。主板提供了两个NVME PCIEx4 3.0的M.2接口,支持2280规格的SSD,还有双PCIE插槽设计,扩展性相当不错。I/O接口方面,主板自带6个USB2.0接口,遗憾的是没有USB3.0接口。 这款主板支持LAG2011-3平台全系列处理器,而E5处理器现在价格非常亲民,十几块钱就能入手,性能也不弱。特别是E5 2680V3处理器,在鲁大师上的跑分大约是34万分,用CPU-Z测试单核跑分约323分,多核跑分约4683分。 如果你想要更强的性能,可以通过打鸡血的方式进一步提升CPU性能,然后再搭配一张10或者20系的显卡,玩一些大型游戏也不在话下。除了CPU、主板和显卡这三大件外,其他配件如机箱、风冷散热器、电源和内存硬盘的价格也不会太贵。这样一来,旧设备也能焕发新生。 总的来说,这次组装体验让我感受到了DIY的乐趣和性价比的魅力。如果你也想尝试自己组装电脑,不妨参考一下我的经验,说不定也能找到适合自己的高性价比配置哦!
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