lag3最新视觉报道_lag3抗体(2024年11月全程跟踪)
表观遗传学与T细胞耗竭:免疫系统的奥秘 在慢性感染和癌症的情况下,T细胞会持续受到刺激并可能进入耗竭状态。这种耗竭表现为细胞因子分泌减少、增殖能力减弱、细胞表面抑制性受体表达增加、免疫效应减弱等现象。同时,耗竭的T细胞对免疫卡控点阻断剂(ICB)的疗效也不佳,成为临床诊疗的难点。 表观遗传学在T细胞耗竭的发生机制中起到了重要作用。简单来说,表观遗传调控是指个体所有细胞的基因型(DNA序列)相同,但不同细胞的表型却截然不同。这包括组蛋白修饰、转录因子调控、染色质可及性、DNA修饰、DNA甲基化、基因组的三维折叠等。 例如,T细胞的关键效应基因(Prf1、Gzmb)在识别抗原后会发生去甲基化并获得染色质可及性而激活,而初始相关基因则被抑制。当病原体清除后,记忆前体T细胞通过去甲基化初始免疫相关基因(如Bcl2和Il7r)分化为长寿记忆细胞。记忆CD8+T细胞可以同时保持效应基因和初始免疫基因的去甲基化和开放染色质状态,这使它们能够长期存活,同时保留了在再次遇到病原体时迅速产生效应反应的能力。 耗竭的T细胞分为不同的亚群,如早期耗竭和晚期耗竭亚群。早期耗竭亚群有望在肿瘤微环境去除后被逆转,而晚期亚群(以PD-1、TIM3、LAG3、CD38、CD39、CD101为标志)则无法逆转。转录因子分析显示,初期Tex表现为TCF-1和BACH2活性增加,过渡性Tex的T-bet和RUNX基序富集,而终末Tex细胞中NR4A和EOMES基序富集。转录因子TOX也是Tex细胞谱系的关键因子,在表观遗传水平上,Tox缺陷或过表达的细胞中都观察到的转录水平变化,都与染色质可及性的相应变化相关。 初始T细胞维持Tcf7的表达(编码TCF-1),这最初可能由BACH2驱动使之能够自我更新和增殖。然而,在持续的抗原刺激下T细胞会进入短暂的Tex细胞状态,它有部分的增殖活性,由T-bet的活性驱动,最后T细胞进展为终末期Tex细胞。在此过程中TOX的持续表达诱导EOMES和NR4A转录因子的上调。这些转录因子进而导致抑制性受体的表达、增殖和效应功能的降低,以及促生存分子和代谢适应的增加,以确保在慢性抗原环境下T细胞的持久存在。
肺癌,结直肠癌:EGFR/cMET PD-1/LAG3 : NSCLC.
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